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CRISPR技术的临床应用进展(3)

2019-05-22 11:40:18

Z新研究发现,CRISPR/Cas9技术可在某些遗传性疾病的治疗以及抗肿瘤靶点的筛选中起到极其重要的作用。下面是具体的研究进展:

1.Nature: 在人类胚胎中对致病基因突变的修正!

        8月2日,来自俄勒冈国家灵长类动物研究中心、韩国基础科学研究所、美国Salk生物医学研究所以及中国华大基因的研究团队在Nature上发表了题为“Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos”的文章,该研究中,在以上各国研究者的共同协作下,一次成功的利用了CRISPR基因编辑技术在移植前的人类胚胎中对一种和遗传性相关可导致肥厚型心肌病的MYBPC3突变基因进行了修正,该研究表明这种治疗方法有望从根本上解决引起遗传性疾病的基因突变。

        在该篇论文中,作者通过使用自愿者捐赠的正常卵子和患有心肌病的患者捐献的精子进行了相关研究。山东小白鼠在一般的基因编辑操作中,往往是首先将精子和卵子进行体外受精,形成受精卵后,再向受精卵中注射靶向突变位点的CRISPR-Cas9基因编辑系统,但使用该种方法所形成的胚胎往往是嵌合体,这会导致一些诸如安全性和伦理方面的社会问题。在该项研究中,作者对传统的注射方法进行了改进,作者将带有突变基因的精子和对突变基因进行修正的CRISPR系统同时注射入了卵母细胞中,通过对后续结果的检测发现并未产生嵌合体胚胎,大大提高了基因编辑的安全性。

山东小白鼠


图 CRISPR-Cas9与精子共同注射到MII期的卵细胞中,对突变进行修复时可以消除嵌合体的产生


       CRISPR技术自诞生以来,在靶向编辑目的基因的同时,其潜在的脱靶效应一直以来都是科研工作者和医疗研究人员所Z关心的问题之一。在该篇论文中,作者为了降低CRISPR所可能引起的脱靶效应,在向卵母细胞中注射CRISPR系统时,直接注射了Cas9蛋白,从而限制了Cas9蛋白的量以及作用的时间,降低了脱靶可能性。通过深圳华大基因对基因组的深度测序分析,对可能存在的685个脱靶位点进行了分析,均为发现在潜在脱靶区域引入新的突变。该项研究对于CRISPR的临床应用及对某些遗传性疾病的治疗均具有非常重要的指导意义。

 参考文献


2.Nature: CMTM6, 维持PD-L1表达和抗肿瘤免疫的免疫疗法新靶点

       8月16日,来自澳大利亚和英国的科学团队在Nature上发表了题为“Identification of CMTM6  CMTM4 as PD-L1 protein regulators”的文章,该研究指出CMTM6有望成为抗肿瘤免疫疗法中的新靶点。

    在抗肿瘤免疫疗法中,PD-1/PD-L1是目前Z热门的一对靶点。目前国际上已有多款济南小白鼠针对PD-1及PD-L1的抗体用于治疗肺癌、淋巴癌和膀胱癌等多种癌症。在这篇论文中,为了弄明白肿瘤细胞中PD-L1表达的具体机制,作者利用CRISPR/Cas9技术对肿瘤细胞的全基因组进行了筛选,鉴定出CMTM6是绝大多数癌细胞中PD-L1表达的一个关键调节因子。

    研究发现,CMTM6是一个广泛表达的蛋白,可以与PD-L1相互结合并且维持PD-L1在细胞表面的表达。CMTM6对于PD-L1蛋白的成熟并非必须,但其与PD-L1共定位于细胞膜上和endosomes中,防止PD-L1被溶酶体降解。

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图 CMTM6与PD-L1结合维持PD-L1在细胞表面的表达,敲除CMTM6后,PD-L1在细胞内被降解


       通过对整个细胞膜上蛋白质组的定量分析,作者发现CMTM6表现出针对PD-L1的特异性,CMTM6的敲除可以导致PD-L1表达量的降低,但却不会影响MHC I类抗原的表达。因此,无论在体内还是体外,通过敲除CMTM6可以降低PD-L1的表达,从而山东小白鼠养殖可以显著的提供肿瘤特异性T细胞杀死肿瘤细胞的效果。

       这些研究不仅揭示了调节PD-L1表达的分子机制,并且鉴定出了一个以前未被发现的影响免疫治疗的一个关键因子,为抗肿瘤免疫疗法的研究提供了一个新的潜在的治疗靶点。


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